氧化壓力（oxidative stress）
- 演化之聲
- 4月3日
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名詞定義
氧化壓力是指細胞內活性氧類與其他氧化性物質的生成，超過抗氧化與修復系統的處理能力，因而造成氧化損傷並破壞細胞恆定的一種狀態。
詳細介紹
在正常情況下，細胞內本來就會持續產生活性氧類（reactive oxygen species，ROS）與活性氮類（reactive nitrogen species，RNS）等物質。細胞中常見的活性氧類包含超氧陰離子（•O₂⁻）、羥自由基（•OH）、過氧自由基（ROO•）、過氧化氫（H₂O₂）。活性氮類則包含一氧化氮（NO•）與過氧亞硝酸鹽（ONOO⁻）等。
要理解氧化壓力，首先必須先理解自由基（free radical）與活性氧類並不完全相同。自由基是帶有未成對電子的分子或原子，化學性質高度活潑，會積極從周圍分子搶電子過來以求穩定。活性氧類則指由氧衍生、具有高反應性的物質，有些屬於自由基，有些則不屬於自由基，例如過氧化氫（H₂O₂）就不屬於自由基。
這些物質並不全然有害，有些種類在低濃度時是細胞訊號傳遞的一部分，能參與細胞增殖、分化、凋亡、免疫反應與代謝調控，所以並不是量越低越好。真正的問題發生在，當自由基與其他氧化性物質的生成速度，超過細胞自身抗氧化與修復系統的處理能力時，氧化壓力就會出現。這時候原本可被控制的氧化訊號，會轉變成對細胞結構與功能具有破壞性的化學壓力。
這些氧化性物質從哪裡來？
答案是，幾乎所有有氧生命活動本身都在產生氧化性物質，而粒線體是最重要的來源之一。我們呼吸就是為了接收氧氣讓細胞內的粒線體進行氧化磷酸化反應，以產生 ATP。過程中，電子會沿著電子傳遞鏈流動，理論上最後應該被氧完整接收形成水，但在現實中，總有少部分電子會疏漏，提早與氧反應，生成超氧陰離子。這個過程特別容易發生在電子傳遞鏈的複合體 I（NADH 泛醌氧化還原酶，NADH ubiquinone oxidoreductase）與複合體 III（輔酶Q–細胞色素c還原酶，Coenzyme Q-cytochrome c reductase），因此粒線體是產生活性氧類的主要區域。超氧陰離子可在超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的作用下轉為過氧化氫，而過氧化氫若再遇到鐵離子或銅離子等，會進一步產生反應性極高的羥自由基，最後可能放大成對整個細胞環境的氧化傷害。
除了粒線體，內質網與過氧化體（peroxisome）也都是重要的活性氧類來源。內質網在摺疊蛋白質時，需要形成雙硫鍵，而這本身就是一種氧化反應，因此像 ERO1 與 PDI 這類參與蛋白質摺疊的酵素，在協助蛋白成熟的同時，也會產生過氧化氫。另一方面，細胞色素 P450 系統在藥物代謝與脂質代謝過程中，也可能因電子轉移不完全而產生活性氧類。過氧化體則擅長執行脂肪酸氧化與多種氧化酶反應，因此就會製造大量的過氧化氫。也就是說，細胞的代謝無時無刻不在產生活性氧類。
那為什麼平時活性氧類對細胞沒有明顯的傷害呢？
細胞存在兩類機制能去除活性氧類，酵素性抗氧化系統與非酵素性抗氧化系統。前者包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（catalase）、穀胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）等，這些酵素負責快速將活性氧類轉成較不危險的分子，如超氧化物歧化酶能將超氧陰離子轉變成過氧化氫和氧氣（2 •O₂⁻ + 2 H⁺ → H₂O₂ + O₂）；過氧化氫酶能再將過氧化氫轉變成水和氧氣（2 H₂O₂ → 2 H₂O + O₂）。
非酵素系統包含穀胱甘肽（glutathione）、維生素 C、維生素 E、尿酸等小分子，協助清除自由基、維持還原環境，並保護細胞的膜脂與蛋白質不被活性氧類氧化。只要活性氧類產生量在可控範圍內，細胞就不遭受到氧化壓力。但若活性氧類生成暴增、抗氧化系統耗竭或修復機制跟不上，細胞就會從可逆調節狀態，轉向不可逆的氧化損傷。
氧化壓力下會發生什麼事？
一旦進入氧化壓力狀態，最先受害的通常是細胞的脂質、蛋白質與核酸這三大生物分子。脂質尤其容易受影響，因為細胞膜中的多元不飽和脂肪酸本身就很容易被自由基搶走氫原子（hydrogen abstraction），發生脂質過氧化反應（lipid peroxidation），最終產生像 4-羥基-2-壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）與丙二醛（malondialdehyde，MDA）這類高度反應性副產物，進一步影響蛋白質、DNA 與膜結構，讓細胞傷害放大。
蛋白質在氧化壓力下也會遭遇嚴重改變。蛋白質一旦被氧化，可能發生側鏈修飾、硫醇氧化、羰基化、錯誤摺疊、聚集，最後導致蛋白質喪失功能。蛋白質主宰細胞多種訊息傳遞與代謝功能，當蛋白質功能喪失，細胞便會出現異常。此外，產生異常聚集的蛋白質可能對細胞具有毒性，引發細胞死亡。
DNA 與 RNA 在氧化壓力之下，活性氧類可直接攻擊鹼基與醣磷酸骨架，造成鹼基修飾、單股或雙股斷裂、錯配與突變。其中最經典的氧化 DNA 傷害之一就是 8-羥基-2'-脫氧鳥苷（8-Oxo-dG）。這種受損的鳥嘌呤分子容易與腺嘌呤錯配，在 DNA 複製時造成 G:C → T:A 的轉換突變。若這類傷害發生在腫瘤抑制基因、DNA 修復基因或細胞週期調控基因上，就會提升細胞癌化的風險。
作者：水也佑
參考文獻：
Masenga SK et al. (2023). Mechanisms of Oxidative Stress in Metabolic Syndrome. International Journal of Molecular Sciences.
Qin Y et al. (2024). Oxidative Stress: Molecular Mechanisms, Diseases, and Therapeutic Targets. MedComm.
Tumilaar SG et al. (2024). A Comprehensive Review of Free Radicals, Oxidative Stress, and Antioxidants: Overview, Clinical Applications, Global Perspectives, Future Directions, and Mechanisms of Antioxidant Activity of Flavonoid Compounds. Journal of Chemistry.
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