真實版演化模擬道具，ESM3模型如何模擬五億年的演化

在日本漫畫多啦A夢中，存在這樣一個道具。這個道具被稱作進化退化光線槍(日文:進化退化放射線源)，它可以使被照射到的生物發生進化，或著退化回祖先的樣貌，十分的有趣。當然我們都知道，像這樣的道具在現實生活中是不可能存在的。演化本身是非常複雜且漫長的過程，人類難以用器具去觀察生物體的變化，更別說把整個生物的演化歷程模擬出來。

然而，在2025年一篇發表在《Science》期刊上，名為《Simulating 500 million years of evolution with a language model》的文章卻顛覆了這個看法。該團隊利用生成式人工智能成功復現了綠色螢光蛋白（GFP）五億年的演化歷程。用白話文來說，就是作者們利用AI人工智慧模擬出類似進化退化槍的功能，讓一段蛋白序列在電腦裡逐漸變成類似螢光蛋白的模樣，而這個蛋白也確實擁有螢光蛋白的功能。

圖(一) GFP序列模型。(圖片來源：Zephyris，採用 CC BY-SA 3.0 授權。)

那麼，研究團隊是如何利用人工智慧模擬演化？

首先，研究人員設計一項名為ESM3的生成式語言模型，這個模型可以根據我們提供的蛋白質數據庫，隨機生成許多蛋白質序列。為了配合這個語言模型，作者將蛋白質序列分類成三種詞元（Token），分別是序列、結構與功能。可以將詞元想像成是一種語言，在這個框架下，ESM3能夠根據現有蛋白質的數據，去理解各種蛋白質由哪些序列構成，什麼樣的序列能夠產生對應的三維結構，以及什麼樣的結構可以產生具有功能性的蛋白。

這樣的學習系統下，ESM3的核心採用一種名為transformer的多層模塊引擎，這個引擎總共有三種規模，分別是小（1.4B）中（7B）、大（98B）三種。該引擎採用幾何注意力機制，能夠隨時監督蛋白的結構，確保蛋白質產生合理的結構。

為了能夠篩選特定的蛋白質，研究團隊還為這個模型設計了一段遮罩語言。各位讀者可以將這段遮罩語言看作是天擇壓力，在這個壓力下，不適合條件的蛋白將會被ESM3刪除，僅留下符合敘述條件的蛋白持續生成，藉此模擬出真實演化的歷程。

在ESM3設計完成後，為了測試ESM3是否能真正模擬演化，研究人員從一個序列身份較低的起始蛋白開始，透過ESM3的提示機制逐步生成變體，期望能透過提示ESM3模擬出綠色螢光蛋白。他們提供條件提示，包括綠色螢光蛋白的關鍵殘基序列、原子級結構（如催化中心的三維坐標）和功能關鍵詞（如“螢光”或“自催化”）。

圖(二)GFP的天然來源，維多利亞發光水母(Aequorea victoria)(圖片來源：Mnolf，採用 CC BY-SA 3.0 授權。)

模型透過迭代採樣，從部分遮罩狀態填充詞元，生成候選序列。這些候選隨後使用ESMFold等工具評估結構置信度（pTM > 0.8）和提示忠實度（cRMSD < 1.5 Å），並在對齊訓練後提升成功率。

最終，ESM3也不負眾望生成了一個名為esmGFP的變體，其序列與最近的自然GFP僅有58%相似度，相當於模擬超過5億年進化。實驗驗證顯示，esmGFP在大腸桿菌中表達後，能產生亮度與自然GFP相當的螢光。這項成果不僅模擬了大自然數億年的演化篩選機制，還為展示了人工智慧作為蛋白質預測工具的潛力。

未來展望

作為一項蛋白質預測工具，ESM3為人類展現的不僅僅只是模擬演化這麼簡單，這項工具有望應用於更多領域。想像一下，在未來，人們可以隨心所欲的設計所需的蛋白質，從治療癌症所需的抗體，到能夠分解塑膠的酵素、全新的蛋白質纖維製品等等。透過更大規模的模型與蛋白質數據庫，人們將可以探索更多醫學與合成生物學的可能性。

當然，就如同多啦A夢的進化退化光線槍一樣，ESM3模型也像是一把雙面刃，在享受便利的同時，人類也需考慮到這個AI模型是否會被濫用。這些問題牽涉到倫理與安全性，而這都是我們未來需要面臨的挑戰。

總而言之，這篇論文象徵著人類從預測蛋白功能轉變為模擬蛋白演化的里程碑。雖然無法像進化退化光線槍那樣做到隨心所欲觀測生物演化，但ESM3卻為科學領域開啟了可程式設計的全新時代。

更多相關資訊可以參考ESM3模型官方網站 https://www.evolutionaryscale.ai/blog/esm3-release

作者:Rodrigo

參考文獻

Hayes, T., et al. (2025). Simulating 500 million years of evolution with a language model. Science, 387(6736), 850-858. https://doi.org/10.1126/science.ads0018