透過遺留的頭髮 DNA，解析貝多芬的疾病

演化之聲
1月13日
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路德維希．范．貝多芬（Ludwig van Beethoven）不只是音樂史上的巨人，同時也是醫學史上長期被反覆診斷與重新詮釋的對象。他一生中持續惡化的聽力障礙、反覆發作的腸胃症狀，以及晚年導致死亡的肝臟疾病，早已在書信、友人回憶與醫師紀錄中留下大量線索。貝多芬本人甚至在 1802 年的《海利根施塔特遺囑》（Heiligenstädter Testament）中，主動要求後世在他死後公開並研究他的疾病，這使他成為極少數明確希望被醫學解釋的歷史人物。但過去兩個世紀以來，相關研究始終受限於資料性質，多半依賴文字描述、主觀觀察或來源不明的遺物，導致假說眾多卻難以驗證。有項研究嘗試將現代基因體學直接應用於貝多芬本人，藉由經嚴格驗證的頭髮樣本，建立一個可檢驗、可重複分析的生物學證據基礎。

貝多芬在世時的肖像畫，由 Joseph Willibrord Mähler 畫家所繪，推測年代為 1804 至 1805 年（圖片來源：Joseph Willibrord Mähler，CC0 1.0 公共領域）

研究中蒐集並分析了 8 束歷史上被歸屬於貝多芬的頭髮，這些樣本來自不同收藏者與機構，保存背景與流傳歷史各不相同。為避免「錯認樣本」的問題，首先以極低深度的全基因體定序，檢查每一束頭髮的 DNA 保存狀況、性染色體型態、粒線體單倍群，以及是否存在符合 19 世紀樣本的損傷模式。其中 5 束頭髮在遺傳層面完全一致，不僅都來自同一名男性個體，也共享相同的粒線體譜系，且 DNA 斷裂與去胺化（deamination）特徵符合其年代背景。結合這些結果與保存紀錄，研究團隊認定這 5 束頭髮幾乎可以確定屬於貝多芬本人，其餘樣本則被證實為他人所有或無法確認真實性。

在確立樣本身分後，研究者選擇了保存狀況最佳的一束頭髮，利用專為高度破碎 DNA 設計的實驗流程，成功定序出約 24 倍覆蓋度的核基因組。由於頭髮樣本中的 DNA 片段極短，研究僅能分析其中能可靠比對的區段，但儘管如此，仍足以支撐祖源分析、疾病風險評估等多項研究。

斯坦普夫的貝多芬頭髮樣本（The Stumpff Lock），是當初貝多芬友人轉交給英國鋼琴與豎琴製造師的約翰·安德烈亞斯·斯坦普夫（Johann Andreas Stumpff）保存（圖片來源：Begg TJA et al. (2023)，採用 CC BY 4.0 授權）

祖源分析結果指出，貝多芬的基因組成幾乎完全屬於歐洲族群，並在主成分分析中與現代德國族群高度重疊。進一步也利用 FamilyTreeDNA 基因資料庫，分析與貝多芬共享長片段遺傳區段的現代個體，研究團隊提出一種新的地理遺傳定位方法，推估貝多芬祖先可能分布於萊茵河流域與現今德國西部地區，這與歷史文獻中對其家族來源的描述高度一致，從另一角度也說明了樣本的真實性。

地理遺傳三角測量法，推測貝多芬祖先的地位置（圖片來源：Begg TJA et al. (2023)，採用 CC BY 4.0 授權）

在疾病分析方面，長期困擾貝多芬的聽力障礙，過往文獻曾提出多種診斷，包括耳硬化症（otosclerosis）、骨骼代謝異常、自體免疫疾病，甚至鉛中毒等可能性。此外，他自年輕時起便反覆出現腹痛與長期腹瀉，過去曾被懷疑為發炎性腸道疾病、乳糖不耐或麩質不耐等。從檢查單基因致病變異與多基因風險分析，也無法為貝多芬的聽力障礙或腸胃症狀提出明確的遺傳解釋，但這並不代表這些疾病一定不存在，只是可能在現有基因資料與其品質限制下，無法證實遺傳其為主要致病成因。

相較之下，肝臟疾病分析則有較具體的結果。貝多芬在肝硬化相關風險中位於第 96 百分位，意味其遺傳風險在族群分布中偏高，並且在已知與脂肪肝與肝硬化最密切相關的 PNPLA3 基因中，貝多芬攜帶了風險最高的基因型，該基因的單核苷酸多態性位點（single-nucleotide polymorphism，SNP）rs738409 發生異白胺酸（isoleucine）轉變為甲硫胺酸（methionine）的變異（I148M），且兩個等位基因皆為此型，屬於最高風險類型。此外，他同時攜帶與鐵質代謝異常相關的基因變異，也就是 HFE 基因，其中一個等位基因在 rs1799945 位點發生組胺酸（histidine）變為天門冬胺酸（aspartate）的 H63D 變異；而在另一個等位基因上的 rs1800562 位點發生半胱胺酸（cysteine）變為酪胺酸（tyrosine）的 C282Y 變異。雖然單獨影響有限，但在其他危險因子存在時，可能會放大肝臟受損的程度。使用 UK Biobank 的男性資料，選出基因型與貝多芬匹配且符合重度飲酒的現代男性，發現肝病與肝硬化的盛行率更高。

研究人員還在頭髮樣本中成功偵測到 B 型肝炎病毒的 DNA。經過病毒的演化分析後，確認該病毒屬於在歐洲長期存在的 D2 亞型。這代表至少在貝多芬生命的最後一段時間內，他體內確實存在 B 型肝炎病毒，並可能在他原本已高度脆弱的肝臟狀態下，成為加速惡化病情的重要因素。

過程中也意外揭露了貝多芬家族遺傳史中的一段不連續血脈。透過 Y 染色體分析，發現貝多芬的 Y 染色體型態，與現今可追溯至同一祖先的范．貝多芬家族男性並不相符。意思是在約 1572 至 1770 年之間至少曾發生過一次不是范．貝多芬家族的人進入了該家族，而貝多芬正屬於這條支系。這類事件在歷史社會中並不罕見，且並不影響貝多芬本人的身分認定，但卻提醒我們，即使是看似嚴謹的家族譜系，也可能在遺傳層面存在隱藏的斷裂。

這項研究不僅回應了貝多芬本人對「被理解」的期待，也讓我們看見現代基因體學如何成為歷史研究中的一項全新第一手資料來源，使歷史人物得以從分子層級，被重新理解為真實存在於特定生物與環境條件下的人。

分享一首貝多芬在 53 至 55 歲間創作的音樂，《升 C 小調弦樂四重奏 Op. 131》，是他在長期疾病纏身的狀態下完成。